بیماری پارکینسون چگونه ایجاد میشود ؟
بیماری پارکینسون چگونه ایجاد میشود؟
بیماری پارکینسون یک اختلال پیش‌رونده عصبی است که با مرگ سلول‌های عصبی تولیدکننده دوپامین در مغز مشخص میشود. علی‌رغم دهه‌ها تحقیق، هنوز علت دقیق پارکینسون کاملاً مشخص نیست، اما دانشمندان معتقدند ترکیبی از عوامل ژنتیکی، محیطی و تغییرات سلولی در ایجاد آن نقش دارند. مکانیسم‌های پیچیده‌ای در پشت این بیماری وجود دارد که از تجمع پروتئین‌های نامناسب تا تغییرات در میکروبیوم روده را شامل میشود. درک چگونگی ایجاد این بیماری می‌تواند راه را برای درمان‌های بهتر و احتمالاً پیشگیری از آن هموار کند. این مطلب جنبه آموزشی و اطلاع رسانی دارد، در صورت مشکل به دکتر مغز و اعصاب مراجعه کنید.
پاتوفیزیولوژی پارکینسون
مشخصه پاتولوژیک اصلی در بیماری پارکینسون، مرگ سلول‌های عصبی در عقده‌های قاعده‌ای مغز است که تا ۷۰ درصد نورون‌های تولیدکننده دوپامین در توده سیاه مغز را تا پایان زندگی بیمار نابود می‌کند. این فرآیند به تدریج منجر به کاهش سطح دوپامین در مغز میشود، ماده‌ای شیمیایی که برای کنترل حرکات بدن ضروری است. کاهش دوپامین باعث اختلال در مدارهای مغزی میشود که مسئول هماهنگی حرکات هستند و در نهایت منجر به علائم حرکتی پارکینسون مانند لرزش، سفتی عضلات و کندی حرکت می‌گردد.
در مغز بیماران مبتلا به پارکینسون، پروتئینی به نام آلفا-سینوکلئین دچار تاشدگی نادرست شده و به یکدیگر می‌چسبند و تجمعاتی را تشکیل می‌دهند. سلول‌های مغز قادر به حذف این تجمعات نیستند، بنابراین آلفا-سینوکلئین‌ها سمی شده و به سلول‌های مغز آسیب می‌رسانند. این تجمعات پروتئینی که به نورون‌ها می‌چسبند را می‌توان زیر میکروسکوپ مشاهده کرد و به آن‌ها “اجسام لوی” (Lewy bodies) گفته میشود. آلفا-سینوکلئین یک پروتئین عصبی است که در حالت طبیعی در پایانه‌های آکسون نورون‌های پیش سیناپسی وجود دارد و در انتشار وزیکول سیناپسی و تنظیم آزادسازی ناقل‌های عصبی نقش دارد.
از دست رفتن نورون‌ها همراه است با مرگ آستروسیت‌ها (سلول‌های گلیال ستاره‌شکل در مغز) و افزایشی چشمگیر در تعداد میکروگلیا (نوع دیگری از سلول‌های گلیال) در توده سیاه مغز. این تغییرات منجر به التهاب و استرس اکسیداتیو میشود که به نوبه خود به آسیب بیشتر نورون‌ها کمک می‌کند. چرخه معیوبی ایجاد میشود که در آن آسیب اولیه منجر به واکنش‌های التهابی میشود که خود باعث آسیب بیشتر می‌گردد.
روند پیشرفت بیماری پارکینسون در مغز را می‌توان با مرحله‌بندی براک (Braak staging) توضیح داد. طبق این توضیح، پیشروی پارکینسون در بصل‌النخاع و پیاز بویایی آغاز میشود و پس از آن به توده سیاه و بقیه میان‌مغز/مغز جلویی می‌رسد. شروع علائم حرکتی پارکینسون وقتی اتفاق می‌افتد که بیماری به توده سیاه می‌رسد. این مدل مرحله‌ای از گسترش پاتولوژی نشان می‌دهد که چگونه بیماری از نواحی محدود مغز به مناطق گسترده‌تر پیشروی می‌کند.
عوامل ژنتیکی در ایجاد پارکینسون
تحقیقات نشان داده‌اند که پارکینسون حاصل تعاملی پیچیده میان عوامل ژنتیکی و محیطی است. حدود ۱۵ درصد افراد مبتلا به پارکینسون، خویشاوند درجه اول مبتلا به پارکینسون دارند و ۵ تا ۱۰ درصد افراد مبتلا به پارکینسون بیماری‌هایی دارند که به خاطر جهش در یکی از چند ژن مشخص ایجاد می‌شوند. با این حال، داشتن یکی از این جهش‌های ژنتیکی ممکن است به‌تنهایی منجر به بیماری نشود و عوامل ریسک‌زای دیگر بر شانس ابتلای فرد به پارکینسون، سن بروز بیماری، شدت و پیشرفت آن موثرند.
تا کنون، جهش ژنتیکی در حداقل ۱۱ اتوزوم غالب و ۹ اتوزوم مغلوب شناخته شده که در ایجاد پارکینسون موثرند. ژن‌های غالب اتوزومال شامل SNCA، PARK3، UCHL1، LRRK2، GIGYF2، HTRA2، EIF4G1، TMEM230، CHCHD2، RIC3 و VPS35 هستند. ژن‌های مغلوب اتوزومال عبارتند از PRKN، PINK1، PARK7، ATP13A2، PLA2G6، FBXO7، DNAJC6، SYNJ1 و VPS13C. برخی ژن‌ها مربوط به ژن‌های جنسی هستند یا الگوهای وراثتی ناشناخته دارند، از جمله PARK10، PARK12 و PARK16. حذف ژن 22q11 نیز با بیماری پارکینسون مرتبط است.
اخیراً، محققان پروتئین کلیدی جدیدی به نام TMEM16F را شناسایی کرده‌اند که ممکن است در گسترش بیماری پارکینسون در مغز نقش داشته باشد. محققان با استفاده از موش‌های اصلاح شده ژنتیکی دریافتند که حذف ژن TMEM16F باعث کاهش انتشار آلفا-سینوکلئین به سلول‌های سالم مجاور میشود و به همین دلیل آسیب کمتری به سلول‌ها وارد میشود. آن‌ها همچنین یک جهش خاص در ژن TMEM16F که در میان بیماران پارکینسون رایج است، شناسایی کردند که باعث افزایش فعالیت این ژن میشود و منجر به انتشار سریع‌تر و بیشتر آلفا-سینوکلئین از سلول‌ها به سلول‌های مغزی مجاور می‌گردد.
عوامل محیطی در ایجاد پارکینسون
عوامل ریسک بسیاری برای پارکینسون پیشنهاد شده‌اند اما تا کنون هیچیک به‌طور قطعی اثبات نشده‌است. دو عامل بیش از همه تکرار شده‌اند: افزایش ریسک در کسانی که در معرض حشره‌کش‌ها و آفت‌کش‌ها قرار گرفته‌اند، و کاهش ریسک در سیگاری‌ها. قرار گرفتن در معرض سموم حشره‌کش و آفت‌کش و استثناً در بعضی موارد سابقه آسیب دیدن مقطعی سر، با پارکینسون مرتبط شده‌اند اما ریسک آن‌ها متوسط است. کسانی که هرگز سیگار نکشیده و هرگز نوشیدنی کافئین‌دار نخورده‌اند کمی بیش از سایرین ریسک ابتلا به پارکینسون دارند.
احتمالاً ارتباطی بین پارکینسون و عفونت هلیکوباکتر پیلوری وجود دارد. به اعتقاد پژوهشگران هلیکوباکتر پیلوری موادی شیمیایی تولید می‌کند که برای مغز مسموم کننده است. همچنین این باکتری می‌تواند از جذب داروهای پارکینسون از جمله لوودوپا پیشگیری کند، از این رو با درمان این عفونت در بیماران مبتلا به پارکینسون جذب این دارو بهتر صورت می‌گیرد. این یافته‌ها نشان می‌دهد که سلامت دستگاه گوارش می‌تواند در پیشرفت و مدیریت بیماری پارکینسون نقش مهمی داشته باشد.
برخی داروهای پزشکی در مواردی از پارکینسونیسم (علائم شبیه به پارکینسون) دخیل شناخته شده‌اند. پارکینسونیسم ناشی از دارو، معمولاً با توقف استفاده از داروی موردنظر، قابل برگشت است. برخی از این داروها عبارتند از: فنوتیازین (کلرپرومازین، پرومازین و غیره)، بوتیروفنون (هالوپریدول، بنپریدول و غیره)، متوکلوپرامید و تترابنازین. همچنین ماده MPTP دارویی است که می‌دانیم باعث پارکینسونیسم برگشت‌ناپذیر میشود و معمولاً در تحقیقات مدل‌های حیوانی به کار می‌رود.
فرآیندهای فیزیولوژیکی نامنظم مرتبط با ایجاد شرایط تخریب عصبی ممکن است شامل فلزاتی از جمله روی، مس و آهن نیز باشد. این ارتباط بین شرایط عصبی و فلزات – به ویژه روی – در تحقیقات اخیر مورد توجه قرار گرفته است. محققان پیشنهاد می‌کنند که یون‌های روی (Zn2+) نقش مهمی در تجمع آلفا-سینوکلئین دارند. این مطالعات نشان می‌دهند که عوامل متابولیک و تغذیه‌ای نیز ممکن است در پاتوژنز بیماری پارکینسون نقش داشته باشند.
نقش دستگاه گوارش در ایجاد پارکینسون
در سال ۲۰۰۳، “هیکو براک” (Heiko Braak) اظهار کرده بود که موارد غیر ارثی بیماری پارکینسون ناشی از حضور یک عامل بیماری‌زا / پاتوژن در روده است. وی فرض کرد که این پاتوژن می‌تواند از سد مخاط روده عبور کرده و از طریق سیستم عصبی به مغز سرایت کند. این فرضیه به عنوان مدل “محیط-مغز” شناخته میشود و توضیح می‌دهد چرا بسیاری از بیماران پارکینسون ابتدا علائم گوارشی مانند یبوست را تجربه می‌کنند، سال‌ها قبل از ظهور علائم حرکتی.
اخیراً “هایده پیامی” و چند محقق دانشگاه آلاباما در برمینگهام اظهار کرده‌اند پاتوژن‌های فرصت‌طلب بسیاری در روده بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون حضور دارند. پیامی و همکارانش در دانشگاه آلاباما در برمینگهام، دانشگاه اموری، کالج پزشکی آلبانی و دانشگاه واشنگتن طی این مطالعه توانستند این میکروارگانیسم‌ها را شناسایی کنند. آن‌ها بزرگترین مطالعه ارتباطی میکروبیوم افراد مبتلا به بیماری پارکینسون و افراد کنترل‌های انجام شده را انجام دادند.
محققان با بررسی اطلاعات بیش از ۵۲۰ بیمار مبتلا به پارکینسون و بیش از ۳۰۰ نفر در گروه کنترل، ۳ خوشه از باکتری در معده بیماران پارکینسون یافتند که غلظت آن‌ها نامنظم بود. تحقیق جدید وجود میکروبی را تایید کرد که اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه تولید می‌کند که تعداد این میکروب کمتر بود. از سوی دیگر میکروب دیگری نیز کربوهیدرات‌های موجود را متابولیزه می‌کند که به تعداد زیاد رصد شد. اما یافته جدید بر پاتوژن‌هایی مشهور به “پاتوژن‌های فرصت‌طلب” متمرکز است که با استفاده از حفره‌هایی در سیستم دفاعی بدن عفونت را منتشر می‌کنند.
یک رده معمولی از میکروب‌ها به نام Desulfovibrio که در محیط‌های مرطوب و باتلاقی یافت میشود نیز قادر است با دفع ترکیباتی که پروتئین‌ها را در داخل سلول‌های مغز تحریک می‌کنند نقش کلیدی در ایجاد بیماری پارکینسون ایفا کند. محققان امیدوارند با نشان دادن مسیری بالقوه از حضور باکتری‌ها تا تغییرات فیزیکی در مغز که همزمان با بیماری پارکینسون است، بتوانند تشخیص زودهنگام این بیماری را در انسان بهبود بخشند یا دست کم سرعت پیشرفت آن را کُند نمایند.
مسیرهای سلولی و مولکولی در ایجاد پارکینسون
سه مسیر اصلی—ترافیک وزیکولی، تجزیه لیزوزومی و نگهداری میتوکندریایی—در پاتوژنز پارکینسون دخیل هستند، و هر سه مسیر توسط آلفا-سینوکلئین تحت تأثیر قرار می‌گیرند. آلفا-سینوکلئین تمام مراحل ترافیک وزیکولی را مختل می‌کند. این پروتئین مانع رسیدن وزیکول‌های شبکه آندوپلاسمی به گلژی میشود—که منجر به استرس شبکه آندوپلاسمی می‌گردد—و همچنین مانع رسیدن وزیکول‌های گلژی به لیزوزوم میشود، که از تجزیه آلفا-سینوکلئین جلوگیری کرده و منجر به تجمع آن میشود.
واریانت‌های ژنی پرخطر، به ویژه GBA، عملکرد لیزوزومی را بیشتر مختل می‌کنند. اگرچه مکانیسم آن به خوبی مشخص نشده است، آلفا-سینوکلئین می‌تواند عملکرد میتوکندری را مختل کرده و منجر به استرس اکسیداتیو شود. اختلال عملکرد میتوکندری به نوبه خود می‌تواند به تجمع بیشتر آلفا-سینوکلئین در یک حلقه بازخورد مثبت منجر شود. فعال شدن میکروگلیا، احتمالاً ناشی از آلفا-سینوکلئین، نیز به شدت در این فرآیند دخیل است.
در حوزه مکانیسم‌های مولکولی پارکینسون، دو فرضیه اصلی در مورد آپوپتوز نورون‌های دوپامینرژیک وجود دارد. یک فرضیه بیان می‌کند که اختلالات ژنتیکی با محرک‌های محیطی همراه می‌شوند و پارکینسون را ایجاد می‌کنند. عوامل کلیدی در این فرآیند شامل تشکیل لوی بادی‌های درون سیتوپلاسمیک که حاوی پروتئین آلفا-سینوکلئین هستند، اختلال در تنفس میتوکندریایی، مهار پروتئوزوم، جهش‌های ژنتیکی و سمیت‌های محیطی می‌باشند.
یکی از مکانیسم‌های مولکولی جدیداً کشف شده، مربوط به پروتئین TMEM16F است. محققان دریافته‌اند که سلول‌های مغزی دارای جهش خاصی در این ژن، آلفا-سینوکلئین مضر بیشتری نسبت به سلول‌های سالم آزاد می‌کنند. این جهش باعث افزایش فعالیت ژن TMEM16F میشود، که منجر به انتشار سریع‌تر و بیشتر آلفا-سینوکلئین از سلول‌ها به سلول‌های مغزی مجاور می‌گردد. این فرآیند تجمع پروتئین‌های آلفا-سینوکلئین معیوب را در سلول‌های مغزی سالم مجاور به دنبال دارد و باعث تشکیل توده‌های پروتئینی میشود که به تدریج به سلول‌های بیشتری آسیب می‌رساند.
روش های درمان بیماری پارکینسون
یکی از روش های درمانی متداول برای بیماری پارکینسون، مصرف داروهای ضد پارکینسونی است. این داروها به منظور افزایش سطح دوپامین در مغز استفاده می شوند. برخی از داروهای ضد پارکینسونی شامل لودوپا، کاربیدوپا و پرامیپکسول هستند. این داروها می توانند بهبود قابل توجهی در علائم بیماری پارکینسون ایجاد کنند، اما ممکن است باعث عوارض جانبی ناخوشایندی مانند ترمور، اختلالات خواب و اختلالات گوارشی شوند.
روش درمان دیگری که برای بیماری پارکینسون استفاده می شود، عمل جراحی عمق مغز است. در این روش، الکترودهایی در منطقه مغزی به نام هسته سابتالامیک پارس کامپکتا کاشته می شوند. این الکترودها به منظور تحریک مستقیم سلول های عصبی استفاده می شوند و می توانند بهبود قابل توجهی در علائم بیماری پارکینسون ایجاد کنند. این روش معمولاً برای بیمارانی که به داروهای ضد پارکینسونی پاسخ نمی دهند مناسب است.
علاوه بر این، فیزیوتراپی و تمرینات فیزیکی نیز می توانند به عنوان روش های درمانی مکمل برای بیماری پارکینسون مورد استفاده قرار گیرند. این تمرینات می توانند بهبود قابل توجهی در تعادل، قدرت عضلات و حرکت عمومی بیماران ایجاد کنند. همچنین، تمرینات روانشناختی مانند تمرینات حافظه و تمرینات شناختی نیز می توانند به بهبود عملکرد شناختی بیماران کمک کنند.
در نهایت، روش های درمانی دیگری مانند تغییرات در رژیم غذایی و مکمل های گیاهی نیز ممکن است در کنترل علائم بیماری پارکینسون موثر باشند. برخی از تحقیقات نشان داده اند که مصرف مکمل هایی مانند کوئنزیم Q10 و گرین تی قابلیت بهبود علائم بیماری پارکینسون را دارند. همچنین، مصرف مواد غذایی غنی از آنتی اکسیدان ها مانند میوه ها و سبزیجات نیز می تواند به بهبود علائم بیماری کمک کند.
نتیجه‌گیری
بیماری پارکینسون نتیجه یک فرآیند پیچیده و چندعاملی است که شامل تعامل عوامل ژنتیکی، محیطی و مکانیسم‌های سلولی متعدد میشود. تا امروز، علت دقیق آغاز و پیشرفت این بیماری هنوز به طور کامل درک نشده است، اما تحقیقات نشان می‌دهد که مرگ نورون‌های دوپامینرژیک در توده سیاه مغز و تجمع پروتئین آلفا-سینوکلئین، دو فرآیند کلیدی در پاتوژنز پارکینسون هستند. ژنتیک، قرار گرفتن در معرض سموم محیطی، اختلال در میکروبیوم روده و نقص در مسیرهای سلولی خاص، همگی می‌توانند در ایجاد و پیشرفت بیماری نقش داشته باشند.
یافته‌های جدید در مورد نقش باکتری‌های روده، پروتئین‌های خاص مانند TMEM16F و مسیرهای سلولی درگیر، چشم‌اندازهای جدیدی برای تشخیص زودهنگام و درمان بیماری پارکینسون فراهم می‌کنند. محققان امیدوارند با هدف قرار دادن این مسیرها، بتوانند راه‌هایی برای کند کردن یا متوقف کردن پیشرفت بیماری پیدا کنند. به عنوان مثال، اگر بتوان فعالیت ژن TMEM16F را متوقف یا کاهش داد، ممکن است بتوان گسترش آلفا-سینوکلئین در مغز را کند یا حتی متوقف کرد.
درک بهتر ارتباط بین روده و مغز نیز می‌تواند به روش‌های پیشگیری و درمان جدید منجر شود. اگر پاتوژن‌های خاصی در روده نقش مهمی در آغاز بیماری داشته باشند، شاید بتوان با هدف قرار دادن این پاتوژن‌ها یا تقویت سد مخاطی روده، از پیشرفت بیماری جلوگیری کرد. همچنین، تحقیقات بیشتر در مورد نقش فلزات مانند روی و تأثیر آن‌ها بر تجمع آلفا-سینوکلئین می‌تواند به درک بهتر مکانیسم‌های مولکولی بیماری و توسعه رویکردهای درمانی جدید کمک کند.
با ادامه تحقیقات و پیشرفت تکنولوژی، امید است که در آینده بتوانیم درک کامل‌تری از چگونگی ایجاد بیماری پارکینسون داشته باشیم و درمان‌های موثرتری برای این بیماری عصبی پیش‌رونده توسعه دهیم. تا آن زمان، شناسایی زودهنگام عوامل خطر و تشخیص به موقع بیماری می‌تواند به کنترل بهتر علائم و بهبود کیفیت زندگی بیماران کمک کند.
منبع :
لیست پزشکان مرتبط:
مهدی سخابخشمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران- بابک زمانیمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- رویا ابوالفضلیمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- علیرضا رنجبر نائینیمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- سید سهراب هاشمی فشارکیمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- اکبر سلطان زادهمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- مریم سلیمانی قره تپهمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- کلینیک مغز و اعصاب نورالیکلینیک مغز و اعصاب و نوروساینس | تهران
- احمد قمی فرمتخصص مغز و اعصاب و ستون فقرات | تهران
- فاطمه طاهریانمتخصص مغز و اعصاب و ستون فقرات (نورولوژی) | تهران
