علل بیماری پارکینسون: بررسی جامع عوامل ژنتیکی و محیطی
علل بیماری پارکینسون
بیماری پارکینسون یک اختلال تحلیل برندهٔ عصبی پیشرونده است که با مرگ نورون‌های تولیدکنندهٔ دوپامین در جسم سیاه مغز مشخص می‌شود. اگرچه علت دقیق این بیماری هنوز کاملاً شناخته نشده است، تحقیقات نشان می‌دهند که ترکیبی از عوامل ژنتیکی و محیطی در بروز آن نقش دارند. در این گزارش، مکانیسم‌های زیربنایی، عوامل خطرساز ژنتیکی و محیطی، و چگونگی تعامل این عوامل در ایجاد بیماری پارکینسون مورد بررسی قرار می‌گیرد.
پاتوفیزیولوژی بیماری پارکینسون
مکانیسم‌های سلولی و مولکولی
نشانه‌های حرکتی بیماری پارکینسون به علت از بین رفتن سلول‌ها در تودهٔ سیاه مغز و در نتیجه کاهش دوپامین (یک انتقال‌دهندهٔ عصبی) رخ می‌دهد. دوپامین برای حفظ الگوهای حرکتی طبیعی بدن اهمیت زیادی دارد و دقیقاً به همین دلیل است که بسیاری از درمان‌های پارکینسون با هدف افزایش سطح دوپامین در مغز انجام می‌شوند. در بیماری پارکینسون، علاوه بر کاهش دوپامین، پروتئینی به نام آلفا-سینوکلئین نقش مهمی دارد که در حالت عادی به برقراری ارتباط نورون‌ها با یکدیگر کمک می‌کند، اما در این بیماری، این پروتئین در توده‌های میکروسکوپی به نام جسم لویی تجمع می‌یابد.
مشخصه پاتولوژیک اصلی در بیماری پارکینسون، مرگ سلول‌های عقده‌های قاعده‌ای مغز است که تا ۷۰ درصد نورون‌های تولیدکننده دوپامین در توده سیاه مغز را تا پایان زندگی بیمار نابود می‌کند. در این بیماری، آلفا-سینوکلئین‌ها دچار تاشدگی اشتباه می‌شوند و به دیگر آلفا-سینوکلئین‌ها می‌چسبند و تجمع می‌یابند. سلول‌های مغز قادر به حذف این تجمعات نیستند، بنابراین آلفا-سینوکلئین‌ها دچار سمیت سلولی شده و به سلول‌های مغز آسیب می‌زنند.
روند پیشرفت بیماری
روند پیشرفت بیماری پارکینسون در مغز را می‌توان با مرحله‌بندی براک توضیح داد. طبق این توضیح، پیشروی پارکینسون در بصل‌النخاع و پیاز بویایی آغاز می‌شود و پس از آن به توده سیاه و بقیه میان‌مغز/مغز جلویی می‌رسد. شروع علائم حرکتی پارکینسون وقتی اتفاق می‌افتد که بیماری به توده سیاه می‌رسد. پنج مسیر عمده در مغز وجود دارند که سایر بخش‌های مغز را به عقده‌های قاعده‌ای متصل و فعالیت‌های مختلف را هدایت می‌کنند. هر پنج مسیر در بیماری پارکینسون متأثر می‌شوند و انسداد آنها می‌تواند علائم مختلف پارکینسون را توضیح دهد.
عوامل ژنتیکی
ژن‌های شناخته شده مرتبط با پارکینسون
تحقیقات نشان داده است که حدود ۱۵ درصد افراد مبتلا به پارکینسون، خویشاوند درجه اول مبتلا به پارکینسون دارند و ۵ تا ۱۰ درصد افراد مبتلا به پارکینسون بیماری‌هایی دارند که به خاطر جهش در یکی از چند ژن مشخص ایجاد می‌شوند. تا کنون، جهش ژنتیکی در حداقل ۱۱ اتوزوم غالب و ۹ اتوزوم مغلوب شناخته شده که در ایجاد پارکینسون موثرند.
ژن SNCA مسئول تولید پروتئین آلفا-سینوکلئین است که در سلول‌های مغزی افراد مبتلا به بیماری پارکینسون، این پروتئین در توده‌هایی به نام بادی لوئی (Lewy bodies) جمع می‌شود. جهش در ژن SNCA در بیماری پارکینسون جوانی رخ می‌دهد. ژن LRRK2 پروتئین کینازی تولید می‌کند که جهش در آن شایع‌ترین نوع ژنتیکی مرتبط با بیماری پارکینسون است و معمولاً با پارکینسون دیررس مرتبط است.
پارکین (PARK2) پروتئینی است که به طور معمول به سلول‌ها کمک می‌کند تا پروتئین‌ها را تجزیه و بازیافت کنند. ژن PARK7 پروتئین DJ-1 را می‌سازد که از استرس میتوکندریایی محافظت می‌کند و جهش در این ژن باعث شکل نادری از بیماری پارکینسون زودرس می‌شود. ژن PINK1 نیز پروتئین کینازی تولید می‌کند که از میتوکندری‌ها (ساختارهای داخل سلول‌ها) در برابر استرس محافظت می‌کند.
الگوهای وراثت
در میان موارد ارثی پارکینسون، الگوهای وراثت بسته به ژن‌های درگیر متفاوت است. اگر ژن‌های LRRK2 یا SNCA درگیر باشند، پارکینسون احتمالا فقط از یکی از والدین به ارث می‌رسد. این الگوی اتوزومال غالب نامیده می‌شود، زمانی است که فقط نیاز به تغییر یک نسخه از یک ژن دارید تا این اختلال اتفاق بیفتد.
اگر ژن PARK2، PARK7 یا PINK1 درگیر باشد، معمولاً در یک الگوی اتوزومال مغلوب است، زمانی است که نیاز به تغییر دو نسخه از ژن برای ایجاد اختلال دارید. این بدان معناست که دو نسخه از ژن در هر سلول تغییر کرده است. هر دو والدین ژن تغییر یافته را منتقل کردند، اما ممکن است خود هیچ نشانه‌ای از بیماری پارکینسون نداشته باشند.
یافته‌های جدید در ژنتیک پارکینسون
محققان دانشگاه نورث وسترن ژن TMEM230 را کشف کرده‌اند که سومین ژنی است که با موارد تایید شده ابتلا به پارکینسون ارتباط دارد. این ژن عامل تولید پروتئینی است که در بسته‌بندی ناقل عصبی دوپامین در نورون‌ها دخیل است.
همچنین، تحقیقات جدید نشان می‌دهد که طول عمر شخص مبتلا به بیماری پارکینسون ممکن است به جهش‌های ژنتیکی خاصی بستگی داشته باشد. بیمارانی که دارای جهش ژن LRRK2 یا PRKN بودند، زمان بقای طولانی‌تری نسبت به بیماران بدون جهش ژن داشتند. در مقابل، کسانی که دارای جهش در ژن SNCA یا GBA بودند، زمان بقای کوتاه‌تری نسبت به افراد بدون جهش داشتند.
عوامل محیطی
قرار گرفتن در معرض سموم و مواد شیمیایی
افرادی که در معرض سموم خاص مانند حشره‌کش‌ها، آفت‌کش‌ها و علف‌کش‌ها قرار می‌گیرند، ممکن است خطر بیشتری برای ابتلا به پارکینسون داشته باشند. برخی مطالعات نشان می‌دهد ابتلا به این بیماری در میان کشاورزانی که در معرض بالای این سموم هستند، بسیار بالا است. عوامل محیطی دیگر مانند قرار گرفتن در معرض فلزات سنگین نیز می‌توانند خطر ابتلا به پارکینسون را افزایش دهند. از فلزات خطرناک برای ابتلا به این بیماری می‌توان به جیوه، سرب، منگنز، مس، آهن، آلومینیوم، بیسموت، تالیوم و روی اشاره کرد.
تری کلرو اتیلن (TCE) یک حلال است که در بسیاری از صنایع استفاده می‌شود و همچنین در آب‌های زیرزمینی نیز وجود دارد. افرادی که در معرض طولانی مدت این حلال قرار بگیرند، احتمال بیشتری برای ابتلا به پارکینسون در اواخر عمر خود دارند. همچنین، بی‌فنیل پلی‌کلر شده (PCB) نیز با پارکینسون مرتبط شده است. محققان دریافته‌اند که افراد مبتلا به پارکینسون نسبت به افراد سالم مقادیر بالاتری از بی‌فنیل پلی‌کلر شده در بدنشان یافت می‌شود.
ترومای مغزی
افرادی که دست‌کم یک بار ضربه‌ای به سرشان خورده است، احتمال بیشتری برای ابتلا به پارکینسون دارند. یک مطالعه نشان داده در میان کهنه‌سربازان حتی یک ضربه مغزی (TBI) خفیف و با در نظر گرفتن عوامل روانی و دیگر عوامل، خطر ابتلا به پارکینسون تا ۵۶ درصد افزایش می‌یابد.
داروها و مواد مخدر
برخی داروها مانند داروهای ضدروان‌پریشی که برای درمان پارانویا و اسکیزوفرنی شدید مورد استفاده قرار می‌گیرد، می‌توانند موجب ابتلا به پارکینسون یا ایجاد علائم شبیه به این بیماری شود. همچنین برخی شواهد نشان می‌دهد که استفاده از نوعی محصول هروئین مصنوعی (MPTP) می‌تواند منجر به ایجاد علائمی شبیه به بیماری پارکینسون شود. پارکینسونیسم ناشی از دارو، معمولاً با توقف استفاده از داروی موردنظر، قابل برگشت است.
سایر عوامل خطر
سن
سن یکی از مهم‌ترین عوامل خطر بیماری پارکینسون است. در بیشتر افراد مبتلا به پارکینسون، علائم و نشانه‌های بیماری در سن ۶۰ سالگی یا بعد از آن بروز می‌کند. با این حال در ۵ تا ۱۰ درصد موارد این علائم زودتر نیز پدیدار می‌شوند. در صورتی که پارکینسون پیش از سن ۵۰ سالگی بروز پیدا کند به آن پارکینسون “زودهنگام” می‌گویند. جوانان نیز می‌توانند به پارکینسون مبتلا شوند؛ آمارها نشان می‌دهند که ۲۵ درصد بیماران در سن ۵۰ سال و کمتر از ۱۵ درصدشان زیر ۴۰ سال هستند. اغلب پارکینسون جوانان به دلایل ژنتیکی رخ می‌دهد.
جنسیت
احتمال ابتلا به پارکینسون در مردان ۵۰ درصد بیشتر از زنان است. طبق یک مطالعه، احتمال ابتلا به این بیماری در زنان با افزایش سن افزایش می‌یابد. به باور متخصصان این امر می‌تواند به دلایل مختلفی همچون سبک زندگی، ویژگی‌های ژنتیکی، عوامل هورمونی و تفاوت در ساختار مغز که مربوط به تولید دوپامین می‌شود، باشد.
عوامل محافظت‌کننده
مصرف‌کنندگان تنباکو و قهوه و چای، ریسک کمتری برای ابتلا به پارکینسون دارند. مطالعه‌ای که در خراسان جنوبی انجام شده نشان داد که مصرف سیگار و دانه‌های روغنی می‌توانند عوامل محافظت‌کننده در مقابل بیماری پارکینسون باشند.
تعامل عوامل ژنتیکی و محیطی
رویکرد چندعاملی
به نظر می‌رسد بیماری پارکینسون ناشی از اثرات ژن‌های چندگانه و همچنین فاکتورهای خطر محیطی و به عبارت دیگر ترکیبی از فاکتورهای چندگانه مهم می‌باشد. داشتن یکی از جهش‌های ژنتیکی ممکن است به‌تنهایی منجر به بیماری نشود و عوامل ریسک‌زای دیگر بر شانس ابتلای فرد به پارکینسون، سن بروز بیماری، شدت و پیشرفت آن موثرند.
استرس اکسیداتیو و اختلال میتوکندری
استرس اکسیداتیو نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی بیماری پارکینسون دارد. در افراد مبتلا به پارکینسون، افزایش تولید رادیکال‌های آزاد و کاهش سیستم‌های آنتی‌اکسیدان منجر به آسیب به سلول‌های عصبی می‌شود. ژن‌های PARK2، PARK7 و PINK1 که با پارکینسون مرتبط هستند، در عملکرد میتوکندری نقش دارند و جهش در آنها می‌تواند به نقص در عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو منجر شود.
PINK1 می‌تواند پارکین را برای بازیافت میتوکندری فعال کند، اما در مبتلایان به پارکینسون، جهش در ژن‌های کلیدی می‌تواند فرآیند میتوفاژی را مختل کند. بررسی‌ها نشان می‌دهد که اگر هر دو خواهر بدون ژن PINK1 به دنیا آمدند، خواهری که تا حد بیشتری پارکین را از دست داده بود در 16 سالگی به پارکینسون مبتلا شد، در حالی که خواهر دیگر تا سن 48 سالگی به پارکینسون مبتلا نشد.
نتیجه‌گیری
بیماری پارکینسون یک اختلال پیچیده است که از تعامل عوامل ژنتیکی و محیطی متعدد ناشی می‌شود. تحقیقات نشان می‌دهد که حدود 10-15 درصد موارد پارکینسون مستقیماً به عوامل ژنتیکی مربوط می‌شوند، در حالی که اکثر موارد احتمالاً نتیجه تعامل پیچیده بین استعداد ژنتیکی و عوامل محیطی هستند.
مکانیسم‌های زیربنایی بیماری شامل مرگ نورون‌های دوپامینرژیک، تجمع آلفا-سینوکلئین، استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد میتوکندری و التهاب عصبی است. شناسایی ژن‌های مرتبط با پارکینسون به درک بهتر ما از مکانیسم‌های بیماری کمک کرده و می‌تواند منجر به توسعه درمان‌های جدید در آینده شود.
برای افرادی که در معرض خطر بالاتر ابتلا به پارکینسون هستند، اقدامات پیشگیرانه مانند کاهش مواجهه با سموم و مواد شیمیایی، محافظت در برابر آسیب‌های مغزی، و پیروی از سبک زندگی سالم می‌تواند مفید باشد. همچنین، آزمون‌های ژنتیکی می‌توانند به شناسایی افراد در معرض خطر کمک کنند و امکان مداخلات پیشگیرانه زودهنگام را فراهم آورند.
منبع :
لیست پزشکان مرتبط:
مهدی سخابخشمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران- بابک زمانیمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- رویا ابوالفضلیمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- علیرضا رنجبر نائینیمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- سید سهراب هاشمی فشارکیمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- اکبر سلطان زادهمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- مریم سلیمانی قره تپهمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- فاطمه شعبانیمتخصص مغز و اعصاب (نورولوژی) | تهران
- کلینیک مغز و اعصاب نورالیکلینیک مغز و اعصاب و نوروساینس | تهران
- احمد قمی فرمتخصص مغز و اعصاب و ستون فقرات | تهران
